- El paracetamol és un derivat del para-aminofenol, amb activitat analgèsica i antipirètica.
* Efecte analgèsic. El seu mecanisme d'acció no està totalment esclarit, però sembla que està intervingut fonamentalment per la inhibició de la ciclooxigenasa a nivell central, especialment la COX-2, disminuint la síntesi de prostaglandines. Presenta també un cert efecte perifèric en bloquejar la generació de l'impuls nerviós dolorós. Es planteja també un possible efecte perifèric per inhibició de la síntesi de prostaglandines, activació del receptor de cannabinoides CB1, modulació de les rutes de senyalització serotonèrgiques o opiàcies, inhibició de la síntesi d'òxid nítric o hiperalgèsia induïda per la substància P.
* Efecte antipirètic. Actua sobre el centre termoregulador hipotalàmic, inhibint la síntesi de prostaglandines i els efectes del pirogen endogen, donant lloc a vasodilatació perifèrica, augment del flux sanguini a la pell i increment de la sudoració, que contribueixen a la pèrdua de calor.
A igualtat de dosis es considera que té una potència analgèsica i antipirètica semblant a l'àcid acetilsalicílic (AAS). Els efectes són màxims a les 1-3 hi es prolonguen durant 3-4 h.
A diferència de l'AAS i d'altres AINE no presenta una activitat antiinflamatòria apreciable, excepte en algunes patologies no reumàtiques, si bé no és important. Un avantatge davant d'AINE és que no només no inhibeix la síntesi de prostaglandines a nivell gàstric, sinó que sembla augmentar-la, per la qual cosa no dóna lloc a efectes gastrolesius. De la mateixa manera, no té efectes antiagregants plaquetaris.
- Tot i que no redueix considerablement la inflamació, s'han obtingut efectes molt positius en processos artrítics de genoll, probablement a causa del seu efecte analgèsic.
- Monitorització:
* Funcionalitat renal i hemograma en pacients tractats durant períodes prolongats de temps.
* Funcionalitat hepàtica a nivell basal i de forma periòdica en pacients amb risc elevat d'hepatotoxicitat.
- Es pot prendre amb aliments o sense. L'administració sense aliments accelera els efectes analgèsics, però no pas la intensitat.
- No sobrepassar les dosis recomanades, ni utilitzar durant més de 10 dies sense que ho recomani un metge. Suspendre el tractament tan aviat com desapareguin els símptomes.
- Consultar amb el metge i/o farmacèutic en cas que el dolor continuï després de 5-10 dies de tractament (3-5 dies en nens; 2 dies en cas de dolor faringi), la febre es prolongui durant més de 3 dies, o els símptomes empitjorin o n'apareguin de nous.
- Aquells pacients que consumeixin habitualment alcohol en quantitats importants (3 o més begudes diàries) hauran de limitar les dosis de paracetamol per evitar un dany del fetge.
- En cas de sobredosificació, consulteu amb un metge i/o farmacèutic, encara que no apareguin símptomes.
- Malaltia hepàtica greu i activa.
Als pacients ancians s'ha registrat una reducció de l'eliminació. Determinats fabricants recomanen disminuir la dosi un 25% respecte a adults joves, però altres no consideren necessària aquesta precaució.
Seguretat en animals : en els estudis amb animals no s'han registrat efectes teratògens.
Seguretat en humans : una gran quantitat de dades en dones embarassades indiquen l'absència de toxicitat fetal/neonatal o malformacions congènites. Els estudis epidemiològics sobre el desenvolupament neurològic de nens exposats a paracetamol a l'úter mostren resultats no concloents.
El paracetamol travessa la barrera placentària. S'han fet diversos estudis de cohorts sobre la seguretat del paracetamol per via oral en dones embarassades. En aquests estudis no es va apreciar un augment del risc de malformació congènita, defectes cardíacs o avortament espontani. Hi ha dades que apunten que la seva ocupació durant els dos últims trimestres es podria relacionar amb un augment del risc de sibilàncies el primer any de vida del nen.
S'han registrat alguns casos puntuals de reaccions adverses greus en nens de mares que van rebre paracetamol durant l'embaràs, incloent-hi anèmia severa, hepatotoxicitat i nefrotoxicitat (aquestes dues últimes fatals). No obstant això, aquests símptomes van semblar degut a una sobredosi per part de la mare.
El paracetamol per via oral, a les dosis recomanades i utilitzat puntualment, es considera un analgèsic/antipirètic segur durant l'embaràs. S'ha fet servir just abans del part en dones amb febre secundària a corioamnionitis, observant-se una millora significativa a l'estat fetal i del nounat, després de la normalització de la temperatura materna. Tot i això, la seva ocupació a altes dosis o durant períodes més prolongats de temps podria relacionar-se amb fenòmens d'hepatotoxicitat fetal.
Per contra, a causa de l'absència de dades de seguretat i eficàcia en dones embarassades, es recomana evitar la seva ocupació per via parenteral, llevat que els beneficis esperats superin els possibles riscos.
Efectes sobre la fertilitat : en assaigs amb animals, el paracetamol va donar lloc a atròfia testicular i disminució de l'espermatogènesi a altes dosis. Es desconeix si aquestes dades poden extrapolar-se a humans.
- Absorció: la cp terapèutica està en uns 10 mcg/ml.
- Tractament simptomàtic del dolor d'intensitat lleu a moderada, com ara [CEFALEA], [ODONTALGIA], [DISMENORREA], [DOLOR OSTEOMUSCULAR] com [CONTRACTURA MUSCULAR], [TORTICOLIS], [LUMBÀLGIA], [ARTROSI] o [ARTRITIS REUMA ], [NEURÀLGIA] com [CIÀTICA], mal de coll, [DOLOR POSTOPERATORI] o postpart.
- Tractament simptomàtic de [FEBRE].
En general, no s'espera que les interaccions amb paracetamol siguin greus, pel seu ús puntual. Només en aquells pacients tractats amb dosis altes, especialment si hi ha altres factors de risc d'hepatotoxicitat, o en tractaments de llarga durada cal esperar que les interaccions tinguin significació clínica.
- AINE. No obstant això, cal tenir en compte que la seva administració juntament amb AINE o salicilats a altes dosis i durant períodes prolongats de temps podria incrementar el risc de dany renal. Es recomana, per tant, no superar les dosis recomanades i limitar el tractament conjunt al mínim indispensable.
- Anticoagulants orals. Al contrari que passa amb els AINE i l'àcid acetilsalicílic, el paracetamol no presenta activitat antiagregant plaquetària ni afecta per si la coagulació sanguínia, motiu pel qual s'empra com a fàrmac analgèsic d'elecció en pacients tractats amb anticoagulants orals.
Això no obstant, en cas de tractaments prolongats ja altes dosis, però sense entrar en dosis tòxiques, podria produir-se un lleuger efecte hepatotòxic, caracteritzat por la disminució en la producció de factors de coagulació hepàtics, per la qual cosa es podria veure incrementat l'INR d'aquests pacients, amb risc d'hemorràgia.
Per tant, es recomana monitoritzar aquest paràmetre en aquests pacients tractats amb altes dosis. El risc sembla insignificant en cas de tractaments puntuals o en tractaments perllongats amb dosis < 2 g/24 h.
- Busulfan. Risc de toxicitat per busulfan, en reduir el paracetamol els nivells de glutation, substància amb què es conjuga el busulfan en la seva eliminació. Es recomana evitar l'administració de paracetamol, o limitar l'exposició en cas que no sigui possible, a les 72 h abans i durant el tractament amb busulfan.
- Cloranfenicol. El paracetamol podria afavorir l'acumulació del cloranfenicol per disminució del metabolisme hepàtic, amb risc de toxicitat hematològica. S'aconsella vigilar el pacient.
- Fàrmacs que retardin el buidament gàstric, com anticolinèrgics o exenatida. Aquest retard podria encoratjar l'absorció del paracetamol i l'inici de l'efecte, més que no pas la seva intensitat.
- Fàrmacs hepatotòxics. El paracetamol a altes dosis exerceix un efecte hepatotòxic. Es recomana evitar-ne l'administració conjunta amb altres fàrmacs hepatotòxics, així com amb alcohol.
- Inductors enzimàtics (anticonceptius orals estrogènics, barbitúrics, carbamazepina, fenitoïna, rifampicina). El paracetamol es metabolitza parcialment pel citocrom P450, per la qual cosa els seus nivells plasmàtics i efectes terapèutics es podrien veure reduïts en cas dadministració juntament amb un fàrmac inductor potent del sistema microsomal hepàtic. D'altra banda, en cas de sobredosi per paracetamol, l'inductor podria incrementar la toxicitat hepàtica com a conseqüència d'una producció més gran de metabòlits tòxics generats per aquest sistema enzimàtic.
- Inhibidors enzimàtics (imatinib, isoniazida, propranolol). S'han comunicat augments dels nivells plasmàtics de paracetamol per fàrmacs amb activitat inhibidora del metabolisme.
- Inhibidors de la transcriptasa inversa (didanosina, zidovudina). El paracetamol podria potenciar la toxicitat hematològica de zidovudina. D'altra banda, tant la didanosina com la zidovudina podrien afavorir l'hepatotoxicitat per paracetamol.
- Lamotrigina. Paracetamol podria augmentar el metabolisme de lamotrigina, reduint-ne els efectes terapèutics.
- Resines dintercanvi iònic (colestiramina, colestipol). Possible disminució de l´absorció de paracetamol. Distanciar l'administració una hora.
En els estudis realitzats s'ha comprovat l'absència d'interacció farmacocinètica significativa amb adefovir, amantadina, antihistamínics H2 o inhibidors de la bomba de protons, argatroban, cloroquina, eritromicina, liti, metotrexat, oseltamivir, sucralfat, telmisartan o zol. Tampoc no s'ha registrat interacció de cap tipus amb bloquejants alfa-1 adrenèrgics (doxazosina, terazosina), furosemida, letrozol o zanamivir.
El paracetamol redueix lleugerament l'excreció urinària de diazepam, tot i que els nivells plasmàtics romanen inalterats.
El paracetamol no afecta la immunogenicitat de les vacunes antigripals, i podria reduir-ne la simptomatologia de les reaccions adverses.
Seguretat en animals: no hi ha dades disponibles.
Seguretat en humans: El paracetamol s'excreta en petites quantitats amb la llet materna, assolint concentracions en llet de 10-15 mcg/ml (similars a les plasmàtiques) al cap d'1-2 h després d'una dosi de 650 mg. exposició al nen de l'1-2% de la dosi materna. No s'ha trobat paracetamol ni els seus metabòlits a l'orina del lactant, ni s'han notificat reaccions adverses al nen, llevat d'un cas d'erupció maculopapular, que es va resoldre sense seqüeles en suspendre la mare el paracetamol.
El paracetamol és un fàrmac analgèsico-antipirètic emprat habitualment en nens, inclosos nens petits. No obstant això, com a mesura precautòria general, la seva utilització en nens menors de 3 anys s'hauria de fer sota control mèdic, i limitar-ne la utilització al mínim possible.
A causa dels riscos d'intoxicació greu, potencialment fatal, es recomana vigilar estretament la posologia en nens i evitar dosis superiors a les recomanades. De tal manera, cal utilitzar la presentació adequada que permeti dosificar de manera precisa el nen, en funció del pes.
S'aconsella consultar la posologia de les diferents presentacions per a més informació sobre la utilització en nens.
El paracetamol es pot prendre amb aliments o sense. Això no obstant, l'administració en dejú per via oral accelera els efectes del paracetamol, si bé no la intensitat.
En cas de requerir-se un efecte més ràpid, es recomana prendre sense aliments.
Es recomana evitar dosis superiors a 2 g/24 h (via oral) o 3 g (iv), amb un interval mínim d'almenys 8 h.
"ADMINISTRACIÓ ORAL"
- CLcr 50-90 ml/min: no requereix reajustament posològic. - CLcr 10-50 ml/min: 500 mg/6 h. - CLcr < 10 ml/min: 500 mg/8 h.- [INSUFICIÈNCIA RENAL]. Els pacients tractats amb altes dosis durant llargs períodes de temps podrien experimentar reaccions adverses renals, per la qual cosa es recomana vigilar la funcionalitat renal. Els pacients amb insuficiència renal terminal (CLcr < 10 ml/min) han de distanciar les preses almenys 8 h. No esperem problemes especials en cas d'un ús puntual.
- [HEPATOTOXICITAT]. Durant el metabolisme hepàtic del paracetamol es generen compostos hepatotòxics com la N-acetil-benzoquinona imina. Aquest compost es produeix en petites quantitats a través del metabolisme per citocrom P450, ruta minoritària per al paracetamol. Tot i això, a altes dosis de paracetamol, pot produir-se saturació de les rutes fonamentals (glucuró i sulfatoconjugació), augmentant el paper d'aquest citocrom, i la conseqüent producció de benzoquinona. Aquesta substància es detoxifica ràpidament amb despesa de glutation reduïda, transformant-se en cisteïna i àcid mercaptúric, eliminant-se per orina. Si la producció de la benzoquinona és excessiva, es produeix una depleció de glutation a l'hepatòcit, i el consegüent dany cel·lular, que podria donar lloc a toxicitat potencialment mortal. Aquesta hepatotoxicitat és una reacció adversa retardada, els símptomes solen aparèixer al cap de 2 dies de la sobredosi i són màxims als 4-6 dies.
En general, s'ha de limitar l'automedicació, i el paracetamol no s'hauria d'usar durant més de 10 dies sense recomanació mèdica, i sempre que persisteixin els símptomes que en van motivar l'ocupació. Igualment, no s'aconsella superar les dosis diàries recomanades de 4 g en adults o 60 mg/kg en nens.
A causa dels seus efectes hepatotòxics, i tenint en compte les seves indicacions i l'alternativa d'altres analgèsics i antipirètics, per regla general es recomana evitar la seva utilització en pacients amb malaltia hepàtica, incloent-hi [INSUFICIÈNCIA HEPÀTICA], [HEPATITIS] o [CIRROSIS HEPÀTICA], així com en pacients amb altres riscos de dany hepàtic, com [ALCOHOLISME CRÒNIC], [HIPOVOLÈMIA], [DESHIDRATACIÓ] o [DESNUTRICIÓ] amb nivells baixos de glutation, o tractats amb altres fàrmacs hepatotòxics.
En aquells pacients en què això no sigui possible, se suggereix utilitzar-lo sota criteri mèdic, després d'una avaluació acurada de la relació benefici/risc. Es recomana avaluar en aquests pacients la funcionalitat hepàtica a l'inici del tractament i periòdicament al llarg del tractament. Igualment, les dosis màximes que cal utilitzar no haurien de superar els 2 g/24 h (po) o 3 g/24 h (iv).
- Al·lèrgia a salicilats: Els pacients al·lèrgics a l'àcid acetilsalicílic no solen presentar reaccions d'hipersensibilitat creuada amb paracetamol. Tot i això, s'han notificat casos de broncoespasme lleu en pacients al·lèrgics a àcid acetilsalicílic tractats amb paracetamol.
- [DISCRASIAS SANGUINEAS]. S'ha relacionat el paracetamol amb alteracions hematològiques com [LEUCOPENIA], agranulocitosi o [NEUTROPENIA]. En cas de tractaments prolongats, podria ser necessari realitzar hemogrames periòdics.
- Determinació de la funcionalitat pancreàtica. El paracetamol pot interferir en la prova de la bentiromida, ja que es metabolitza a arilamina, donant lloc a un fals augment d'àcid paraaminobenzoic. Es recomana suspendre el tractament amb paracetamol almenys tres dies abans de la prova.
El paracetamol sol ser ben tolerat, i les reaccions adverses són rares.
Les reaccions adverses es descriuen segons cada interval de freqüència, considerant-se molt freqüents (>10%), freqüents (1-10%), poc freqüents (0,1-1%), rares (0,01-0,1%) , molt rares (<0,01%) o de freqüència desconeguda (no es pot estimar a partir de les dades disponibles).
Símptomes: el paracetamol pot donar lloc a una intoxicació molt greu i potencialment mortal. La toxicitat es pot començar a experimentar a partir de dosis úniques de 6 g en adults o de 100 mg/kg en nens. Dosis superiors a 20-25 g són potencialment fatals. Dosis cròniques superiors a 4 g/24 h poden donar lloc a hepatotoxicitat transitòria. Tot i això, els pacients tractats amb altres fàrmacs hepatotòxics, inductors enzimàtics o amb alcoholisme crònic podrien ser més susceptibles als seus efectes tòxics, requerint menor dosi per produir toxicitat.
L'hepatotoxicitat pot aparèixer a Cp de paracetamol superiors a 120 mcg/ml a les 4 hi 30 mcg/ml a les 12 h. Nivells de 300 mcg/ml a les 4 h de la sobredosificació s'han relacionat amb fenòmens d'hepatotoxicitat al 90% dels pacients.
La sobredosificació per paracetamol segueix quatre etapes clíniques característiques:
- Fase I: apareix a les poques hores de la sobredosificació, i fins a les primeres 24 h. Cursa amb malestar general, nàusees i vòmits, dolor abdominal, pal·lidesa, excés de sudoració i anorèxia. La funcionalitat hepàtica i els paràmetres hepàtics són normals.
- Fase II: es produeix a les 24-36 h després de la sobredosificació. Comencen a aparèixer símptomes de dany hepàtic, com dolor abdominal a l'hipocondri dret i augment dels nivells de transaminases i bilirubina, i del temps de protrombina.
- Fase III: es produeix a les 72-96 h després de la sobredosificació, i coincideix amb el bec d'hepatotoxicitat, podent aparèixer elevacions de transaminases de fins a 10.000 U/li fins i tot superiors, augments de bilirubina, glucosa, lactat i fosfat, així com elevació del temps de protrombina. El pacient pot presentar encefalopatia i coma. De la mateixa manera, de vegades s'ha notificat necrosi tubular renal i afectació del miocardi. Es pot produir la mort per insuficiència hepàtica fulminant amb necreseis hepàtica.
- Fase IV: es produeix als 7-8 dies després de la sobredosificació. Recuperació dels pacients que hagin sobreviscut a l'etapa anterior.
El risc d'intoxicació greu per paracetamol depèn de la via d'administració i de les condicions d'ocupació del fàrmac. De tal manera, no cal esperar que es produeixin intoxicacions greus en cas de sobredosificació amb supositoris (sí per ingestió dels mateixos, si bé això no és freqüent), o en cas d'injectables (degut a la seva ocupació hospitalària, amb control sanitari , tot i que s'han produït intoxicacions greus per confusió de la dosi en quantitat de paracetamol o volum de la solució injectable). No obstant això, en cap cas no es pot descartar.
Tractament: en cas de sobredosificació per via oral, i preferiblement dins de les 4 h després de la ingestió, es procedirà a aspiració i rentat gàstric, juntament amb administració de carbó actiu, reduint l'absorció de paracetamol.
La N-acetilcisteïna és l'antídot específic per a la sobredosificació per paracetamol. La N-acetilcisteïna es pot fer servir per via oral en adults i per via parenteral en adults i nens.
- Via iv: la dosi a administrar és de 300 mg/kg, durant un període de 20 hi 15 minuts, segons la pauta següent:
* Adults: inicialment 150 mg/kg (equivalent a 0,75 ml/kg de solució aquosa al 20%, amb pH 6,5) per via iv lenta o diluïda en 200 ml de sèrum glucosat 5%, durant 15 min.
A continuació, 50 mg/kg (0,25 ml/kg de solució aquosa al 20%, amb pH 6,5) diluïts en 500 ml de sèrum glucosat 5% en forma de perfusió iv durant 4 h.
Finalment, 100 mg/kg (0,50 ml/kg de solució aquosa al 20%, amb pH 6,5) diluïts en 1.000 ml de sèrum glucosat 5% en forma de perfusió iv durant 16 h.
* Nens: s'administrarà la mateixa pauta, si bé s'ajustarà el volum de les solucions de perfusió ala edat i pes del nen per evitar congestió vascular pulmonar.
L'eficàcia del tractament parenteral amb N-acetilcisteïna és màxima quan s'administra a les 8 h després de la sobredosificació, reduint-se gradualment a partir de llavors fins a ser ineficaç a les 15 h.
L'administració de N-acetilcisteïna es pot suspendre quan els nivells plasmàtics de paracetamol siguin inferiors a 200 mcg/ml.
- Via oral (només per a adults): inicialment 140 mg/kg, seguit de 17 dosis de 70 mg/kg/4 h. La dosi ha de diluir-se en aigua, begudes de cua o suc de taronja o raïm fins a una concentració final del 5%, ja que té un sabor desagradable i pot donar lloc a irritació o esclerosament. En cas de vomitar-se la dosi en el termini d'1 h, se'n repetirà l'administració.
Si és necessari, s'administrarà diluït en aigua a través d'una sonda duodenal.
Si el pacient experimenta símptomes d'hepatotoxicitat, cal monitoritzar la funcionalitat hepàtica cada 24 h.